Tagrisso - Petunjuk Penggunaan Obat, Ulasan, Harga, Analog

2024 Pengarang: Rachel Wainwright | [email protected]. Terakhir diubah: 2023-12-15 07:40

Tagrisso

Tagrisso: petunjuk penggunaan dan ulasan

1. 1. Bentuk dan komposisi pelepasan
2. 2. Sifat farmakologis
3. 3. Indikasi untuk digunakan
4. 4. Kontraindikasi
5. 5. Metode aplikasi dan dosis
6. 6. Efek samping
7. 7. Overdosis
8. 8. Instruksi khusus
9. 9. Aplikasi selama kehamilan dan menyusui
10. 10. Gunakan di masa kecil
11. 11. Jika terjadi gangguan fungsi ginjal
12. 12. Untuk pelanggaran fungsi hati
13. 13. Gunakan pada orang tua
14. 14. Interaksi obat
15. 15. Analog
16. 16. Syarat dan ketentuan penyimpanan
17. 17. Ketentuan pengeluaran dari apotek
18. 18. Ulasan
19. 19. Harga di apotek

Nama latin: Tagrisso

Kode ATX: L01XE35

Bahan aktif: osimertinib (Osimertinib)

Produsen: AstraZeneca, AB (AstraZeneca, AB) (Swedia)

Deskripsi dan foto diperbarui: 30.11.2018

Harga di apotek: dari 300.482 rubel.

Membeli

Tagrisso adalah obat antineoplastik, penghambat protein tirosin kinase.

Bentuk dan komposisi rilis

Obat tersedia dalam bentuk tablet salut selaput: bikonveks, coklat muda, bulat (dosis 40 mg) diukir di satu sisi "AZ 40" atau oval (dosis 80 mg) diukir di satu sisi "AZ 80" (dengan 10 pcs Dalam lecet: dengan dosis 40 mg - dalam kotak karton dengan kontrol pembukaan pertama 3 lepuh; dengan dosis 80 mg - dalam kotak kardus dengan kontrol pembukaan pertama 1 atau 3 lepuh; setiap kemasan juga berisi petunjuk penggunaan Tagrisso).

1 tablet salut selaput mengandung:

• zat aktif: osimertinib mesylate - 47,7 atau 95,4 mg, yang masing-masing setara dengan 40 atau 80 mg osimertinib;
• komponen tambahan: natrium stearil fumarat, selulosa mikrokristalin, manitol, hiprolosa dengan tingkat substitusi rendah;
• cangkang film: polivinil alkohol, makrogol 3350, titanium dioksida, pewarna besi oksida merah (E172), pewarna besi oksida kuning (E172), pewarna besi oksida hitam (E172), bedak.

Sifat farmakologis

Farmakodinamik

Tagrisso adalah obat antikanker, bahan aktifnya adalah osimertinib, penghambat ireversibel dari reseptor faktor pertumbuhan epidermal tirosin kinase (EGFR). Hasil penelitian in vitro telah menunjukkan kemanjuran farmakodinamik osimertinib di semua lini sel kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC) yang signifikan secara klinis yang membawa mutasi EGFR yang membuat peka dan mutasi T790M yang terkait dengan pengembangan resistensi terhadap inhibitor tirosin kinase. Aktivitas tinggi dan efek penghambatan osimertinib menyebabkan penekanan pertumbuhan sel [dalam kaitannya dengan EGFR terfosforilasi, konsentrasi penghambatan setengah maksimum yang terlihat (IC ₅₀) adalah 6-54 nmol]. Pada saat yang sama, sehubungan dengan garis sel dengan EGFR tipe liar, aktivitas yang secara signifikan lebih rendah diamati (dalam kaitannya dengan EGFR terfosforilasi, IC _{50 yang tampak dari} 480-1800 nmol). Secara in vivo, osimertinib oral mengurangi ukuran tumor baik pada xenograft NSCLC dengan mengaktifkan mutasi EGFR dan mutasi T790M dan pada model tumor paru tikus transgenik.

Farmakokinetik

Setelah pemberian Tagrisso secara oral, konsentrasi plasma maksimum (C _max) osimertinib dicapai dalam periode 3 sampai 24 jam. Ketersediaan hayati mutlak belum ditetapkan. Asupan makanan simultan pada bioavailabilitas osimertinib dengan dosis 80 mg tidak berpengaruh signifikan secara klinis. Paparan osimertinib tidak terganggu oleh peningkatan keasaman lambung. Dalam kisaran dosis dari 20 hingga 240 mg, peningkatan nilai C _maxdan AUC (area di bawah kurva konsentrasi-waktu plasma) sebanding dengan dosis yang diambil. Penggunaan Tagrisso setiap hari sekali sehari menyebabkan akumulasi osimertinib sekitar tiga kali lipat, dengan keadaan keseimbangan yang dicapai dengan 15 hari terapi. Konsentrasi plasma dalam kesetimbangan dipertahankan dalam kisaran kelipatan 1,6 selama 24 jam (interval antar dosis).

Volume distribusi yang tampak adalah 986 L, yang menunjukkan distribusi jaringan yang signifikan. Pengikatan yang jelas pada protein plasma diasumsikan, karena karena ketidakstabilan, pengikatan tidak dapat diukur secara akurat. Osimertinib mampu membentuk ikatan kovalen dengan serum albumin manusia dan tikus, protein plasma tikus dan manusia, dan hepatosit manusia.

Metabolisme Osimertinib dilakukan terutama dengan partisipasi isoenzim sitokrom CYP3A5 dan pada tingkat yang lebih rendah CYP3A4. Diasumsikan bahwa jalur metabolisme alternatif dapat terjadi. Jalur metabolik utama osimertinib adalah oksidasi dan dealkilasi, sebagai akibatnya dua metabolit aktif secara farmakologis terdeteksi dalam plasma manusia: AZ7550, yang menunjukkan profil farmakologis yang mirip dengan osimertinib, dan AZ5104, yang memiliki aktivitas lebih besar melawan EGFR tipe liar dan bermutasi. Setelah mengonsumsi Tagrisso dalam plasma darah pasien, kedua metabolit tersebut muncul perlahan, selama kurang lebih 24 jam.

Dalam plasma darah, osimertinib dalam bentuk tidak berubah adalah 0,8%, dalam bentuk metabolit AZ7550 - 0,08%, AZ5104 - 0,07% dari total radioaktivitas, pada saat yang sama, bagian utama radioaktivitas ditandai oleh ikatan kovalen dengan protein plasma darah.

Setidaknya 12 senyawa ditemukan dalam urin dan feses manusia, 5 di antaranya mencakup lebih dari 1% dosis yang dikonsumsi: osimertinib yang tidak berubah sekitar 1,9%, AZ5104 - 6,6%, AZ7550 - 2,7%, aduk sisteinil (M21) - 1,5%, metabolit tidak diketahui (M25) - 1,9%.

Pada konsentrasi yang signifikan secara klinis, osimertinib adalah inhibitor kompetitif isoenzim CYP3A4 dan CYP3A5, tetapi tidak CYP1A2, 2A6, 2D6, 2E1, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19. Tidak menekan gen UGT1A1 dan UGT2B7 di hati. Di usus, penekanan aktivitas UGT1A1 dimungkinkan; signifikansi klinis dari proses ini tidak diketahui.

Bersihan plasma osimertinib yang tampak adalah 14,2 L / jam.

Waktu paruh (T _½) adalah sekitar 48 jam.

Setelah dosis tunggal osimertinib 20 mg, hingga 67,8% dari dosis yang diambil diekskresikan melalui usus, di mana sekitar 1,2% tidak berubah. Ginjal diekskresikan 14,2%, tidak berubah - 0,8%.

Hasil studi in vitro telah menunjukkan bahwa osimertinib bukanlah substrat OATP1B1 dan OATP1B3, dalam konsentrasi yang signifikan secara klinis tidak menghambat MATE2K, OAT1, OATZ, OATP1B3, OATP1B1. Tetapi interaksi dengan media MATE1 atau OST2 tidak dapat sepenuhnya dikecualikan.

Osimertinib adalah substrat untuk glikoprotein P (Pgp) dan protein resistensi kanker payudara (BCRP), tetapi dalam dosis yang relevan secara klinis, interaksinya dengan zat aktif obat lain tidak mungkin terjadi.

Analisis studi farmakokinetik populasi, yang melibatkan 778 orang, menunjukkan bahwa berat badan pasien, usia (kisaran 21 hingga 89 tahun), jenis kelamin, etnis, atau merokok tidak memiliki pengaruh yang signifikan secara klinis terhadap keterpaparan ekuilibrium terhitung (AUC _SS).

Jika fungsi hati terganggu, paparan osimertinib dapat meningkat. Parameter farmakokinetiknya dipengaruhi oleh albumin serum, tidak ada hubungan antara penanda fungsi hati seperti alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (ACT) dan bilirubin, serta tidak ada paparan osimertinib. Uji klinis tidak memasukkan pasien dengan aktivitas ACT atau ALT melebihi batas atas normal (ULN) lebih dari 2,5 kali.

Selain itu, farmakokinetik obat belum dipelajari dengan peningkatan aktivitas ACT atau ALT lebih dari 5 kali dari VGN dengan latar belakang kerusakan tumor pada hati dan kelebihan konsentrasi bilirubin total lebih dari 1,5 kali dari VGN. Dengan gangguan derajat ringan dan fungsi hati normal, terdapat kesamaan dalam pemaparan osimertinib.

Dengan gangguan ginjal ringan dengan klirens kreatinin (CC) 60-90 ml / menit, sedang (CC 30-60 ml / menit) atau berat (CC 15-30 ml / menit), paparan osimertinib tidak berubah. Efek obat dengan CC kurang dari 15 ml / menit belum terbentuk.

Indikasi untuk digunakan

Penggunaan Tagrisso diindikasikan untuk pengobatan pasien dewasa dengan kanker paru non-sel kecil metastatik stadium lanjut atau metastatik dengan mutasi T790M pada gen reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR).

Kontraindikasi

Mutlak:

• disfungsi ginjal berat, gagal ginjal kronik stadium akhir, termasuk pasien yang menjalani hemodialisis;
• disfungsi hati sedang dan berat;
• penggunaan sediaan St. John's wort secara bersamaan;
• terapi bersamaan dengan penginduksi CYP3A yang manjur (termasuk fenitoin, rifampisin, karbamazepin);
• usia hingga 18 tahun;
• masa kehamilan;
• kehamilan dan menyusui;
• hipersensitivitas terhadap komponen obat.

Tagrisso harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan penyakit paru interstisial, perpanjangan interval QTc, bila dikombinasikan dengan penginduksi CYP3A4 sedang (termasuk bosentan, modafinil, efavirenz, etravirine).

Tagrisso, petunjuk penggunaan: metode dan dosis

Penggunaan obat Tagrisso harus dipantau oleh dokter yang berpengalaman dalam pengobatan dengan obat antikanker.

Tablet diambil secara oral, ditelan utuh (kerusakan pada membran film tidak boleh dibiarkan), dicuci dengan air yang cukup, selalu pada waktu yang sama, terlepas dari asupan makanan. Jika Anda secara tidak sengaja melewatkan dosis Tagrisso berikutnya, pil yang terlewat dapat diambil jika periode sebelum mengambil dosis berikutnya adalah 12 jam atau lebih.

Jika sulit menelan tablet, bisa diminum setelah dilarutkan dalam 50 ml air tenang. Jangan gunakan cairan lain untuk dispersi! Tablet utuh (tidak dihancurkan) direndam dalam air dan diaduk sampai larut sempurna, suspensi yang dihasilkan segera diminum. Tambahan 100 ml air dituangkan ke dalam residu di gelas dan juga diminum.

Tagrisso dalam bentuk suspensi, jika perlu, dapat diberikan melalui selang nasogastrik. Dalam hal ini, tablet didispersikan dalam 15 ml air, dan 15 ml air lagi ditambahkan ke sisa sediaan. Suspensi yang dihasilkan dalam volume 30 ml disuntikkan sesuai dengan persyaratan petunjuk pabrik untuk selang nasogastrik dan selang tersebut dicuci dengan jumlah air yang sesuai. Suspensi yang telah selesai dan residu terlarut harus diberikan kepada pasien dalam waktu 0,5 jam sejak tablet direndam dalam air.

Dosis anjuran: 80 mg sekali sehari. Perawatan jangka panjang dan dihentikan jika toksisitas yang tidak dapat diterima berkembang atau penyakit berlanjut.

Dalam kasus intoleransi individu terhadap obat dan perkembangan reaksi yang merugikan, penghentian sementara penggunaan tablet dan / atau penurunan dosis osimertinib menjadi 40 mg sekali sehari diindikasikan.

Jika terjadi perkembangan reaksi yang tidak diinginkan, dosis Tagrisso disesuaikan dengan mempertimbangkan organ target dan efek samping spesifik:

• pneumonitis atau penyakit paru interstisial: terapi obat harus dihentikan;
• perpanjangan interval QTc pada elektrokardiogram (ECG) lebih dari 500 msec, dicatat setidaknya dua kali (dengan registrasi ECG berulang): pembatalan sementara Tagrisso. Setelah mencapai durasi interval QTc kurang dari 481 msec atau nilai QTc awal, jika minimal 481 msec, pengobatan dilanjutkan dengan dosis 40 mg;
• perpanjangan interval QTc, disertai gejala aritmia serius: diperlukan penghentian terapi;
• derajat ketiga dari setiap reaksi yang merugikan ke atas: penghentian penggunaan tablet untuk jangka waktu hingga 21 hari. Jika selama periode ini tingkat efek samping yang timbul telah menurun hingga 0-2 derajat, pengobatan dapat dilanjutkan dengan menggunakan dosis sebelumnya (80 mg) atau dikurangi (40 mg). Jika tingkat efek samping dalam 21 hari setelah istirahat tidak menurun ke tingkat kedua dan di bawahnya, terapi Tagrisso harus dihentikan sepenuhnya.

Dengan derajat disfungsi hati yang ringan (kadar bilirubin total tidak melebihi ULN, dan aktivitas ACT melebihi ULN, atau kadar bilirubin total melebihi ULN tidak lebih dari 1,5 kali untuk nilai aktivitas ACT apa pun), diperlukan penyesuaian dosis.

Dengan gangguan ginjal ringan sampai sedang, tidak perlu menyesuaikan dosis osimertinib.

Efek samping

Peristiwa buruk dari sistem dan organ (diklasifikasikan sebagai berikut: sangat sering - ≥ 1/10, sering - dari ≥ 1/100 hingga <1/10, jarang - dari ≥ 1/1000 hingga <1/100):

• pada bagian sistem pernapasan, dada dan organ mediastinal: sering - penyakit paru-paru interstisial, termasuk yang berakibat fatal;
• dari saluran gastrointestinal: sangat sering - diare, stomatitis;
• pada bagian organ penglihatan: jarang - keratitis, keratitis belang-belang, cacat kornea epitel, erosi kornea, cacat kornea;
• pada bagian kulit dan jaringan subkutan: sangat sering - gatal (termasuk gatal pada kelopak mata, gatal umum), ruam (termasuk ruam umum, ruam eritematosa, ruam makula, ruam makulopapular, ruam papular, ruam pustular, folikulitis, dermatitis, jerawat, dermatitis), kulit kering (termasuk retakan pada kulit, xeroderma, eksim), paronikia (termasuk perubahan warna pada kuku, penyakit bantalan kuku, radang dan / atau nyeri pada bantalan kuku, penyakit kuku, distrofi kuku, infeksi kuku, onikoklasia, onikolisis, tuberositas kuku, onikomadesis);
• studi laboratorium dan instrumental: sangat sering - penurunan jumlah trombosit, penurunan jumlah leukosit, penurunan jumlah neutrofil; jarang - perpanjangan interval QTc lebih dari 500 msec.

Overdosis

Gejala: Mengonsumsi peningkatan dosis osimertinib (160 atau 240 mg per hari) dapat memperburuk efek samping yang khas dari EGFR tirosin kinase inhibitor, seperti diare dan ruam kulit.

Pengobatan: tidak ada rekomendasi khusus untuk pengobatan overdosis Tagrisso. Anda harus berhenti minum pil, jika perlu, penunjukan terapi simtomatik diindikasikan.

instruksi khusus

Penunjukan obat Tagrisso untuk pasien dengan kanker paru-paru non-sel kecil metastatis atau stadium lanjut harus dilakukan hanya setelah konfirmasi mutasi T790M pada gen EGFR. Untuk menentukannya, Anda harus menggunakan hanya metode penelitian yang sensitif, andal, dan masuk akal - tes yang divalidasi.

Status mutasi T790M ditentukan dalam DNA (asam deoksiribonukleat) tumor yang diisolasi dari sampel jaringan tumor atau plasma darah. Jika tes plasma darah menunjukkan hasil negatif, maka untuk mengecualikan hasil negatif palsu saat menganalisis DNA tumor yang bersirkulasi, disarankan untuk melakukan tes tambahan untuk menentukan mutasi pada jaringan tumor. Indikasi penggunaan Tagrisso adalah deteksi mutasi T790M pada jaringan tumor atau plasma darah pada pasien.

Hasil studi klinis menunjukkan kemungkinan berkembangnya kasus penyakit paru interstitial atau pneumonitis yang parah, mengancam jiwa dan fatal. Dalam kebanyakan kasus, kondisi pasien membaik setelah terapi dihentikan. Tidak ada pengalaman dengan penggunaan Tagrisso pada pasien dengan gejala klinis penyakit paru interstisial, termasuk riwayat. Oleh karena itu, untuk menyingkirkan penyakit paru interstisial, disarankan untuk mengevaluasi pasien dengan perkembangan akut dan / atau memburuknya gejala paru seperti sesak napas, demam, batuk dengan sangat hati-hati. Untuk periode klarifikasi gejala-gejala ini, terapi harus ditunda, dan jika penyakit paru-paru interstisial didiagnosis, maka harus dihentikan sama sekali.

Hindari penggunaan Tagrisso pada sindrom long QT bawaan. Perawatan pasien dengan gagal jantung kronis, ketidakseimbangan elektrolit atau minum obat yang memperpanjang interval QTc harus disertai dengan penentuan konsentrasi elektrolit dan EKG secara berkala. Jika, selama perekaman EKG berulang, nilai interval QTc melebihi 500 msec, terapi harus ditunda sampai interval QTc berkurang menjadi kurang dari 481 msec atau ke nilai awal jika setidaknya 481 msec. Terapi harus dilanjutkan dengan pengurangan dosis obat. Jika, dengan latar belakang perpanjangan interval QT, perkembangan takikardia ventrikel tipe pirouette, takikardia ventrikel polimorfik, atau tanda-tanda aritmia jantung yang parah didiagnosis, terapi Tagrisso harus dibatalkan.

Sebelum memulai pengobatan dan selama terapi dengan osimertinib, fungsi sistem kardiovaskular harus dipantau pada pasien dengan faktor risiko penyakit jantung atau kondisi bersamaan yang dapat mempengaruhi fraksi ejeksi ventrikel kiri, dan pada pasien dengan gejala jantung signifikan yang timbul selama pengobatan.

Sehubungan dengan adanya kasus perkembangan keratitis, disarankan untuk segera berkonsultasi dengan dokter mata jika fotosensitifitas, lakrimasi, radang mata akut, disertai rasa sakit pada mata dan / atau kemerahan, penglihatan kabur saat minum pil, dianjurkan.

Pengaruh pada kemampuan mengemudi kendaraan dan mekanisme yang kompleks

Penggunaan Tagrisso tidak memengaruhi kemampuan pasien untuk mengemudikan kendaraan dan mekanisme yang rumit.

Aplikasi selama kehamilan dan menyusui

Penggunaan Tagrisso dikontraindikasikan selama masa kehamilan dan menyusui.

Wanita usia subur disarankan untuk menggunakan metode kontrasepsi penghalang karena fakta bahwa paparan kontrasepsi hormonal dapat dikurangi. Konsepsi harus dihindari selama seluruh periode terapi dan setidaknya dua bulan setelah penghentian obat pada wanita dan empat bulan pada pria.

Hasil studi osimertinib pada hewan menunjukkan efek obat pada organ reproduksi pria dan wanita, yang menurunkan kesuburan manusia.

Penggunaan masa kecil

Karena kurangnya data tentang keamanan dan kemanjuran penggunaan Tagrisso pada anak-anak dan remaja, resep obat dikontraindikasikan untuk merawat pasien di bawah usia 18 tahun.

Dengan gangguan fungsi ginjal

Penggunaan Tagrisso dikontraindikasikan untuk pengobatan pasien dengan disfungsi ginjal berat, gagal ginjal kronis stadium akhir, termasuk pasien yang menjalani hemodialisis.

Dengan gangguan ginjal ringan sampai sedang, tidak perlu menyesuaikan dosis osimertinib.

Untuk pelanggaran fungsi hati

Penunjukan Tagrisso merupakan kontraindikasi jika terjadi disfungsi hati yang sedang dan berat.

Dengan derajat disfungsi hati yang ringan (kadar bilirubin total tidak melebihi ULN, dan aktivitas ACT melebihi ULN, atau kadar bilirubin total melebihi ULN tidak lebih dari 1,5 kali untuk nilai aktivitas ACT apa pun), diperlukan penyesuaian dosis.

Gunakan pada orang tua

Perlu diingat bahwa pada pasien berusia 65 tahun ke atas, perkembangan efek samping (termasuk reaksi derajat 3 dan lebih tinggi), yang membutuhkan penangguhan terapi atau penghentian Tagrisso, terjadi lebih sering daripada pada pasien yang lebih muda.

Jenis reaksi merugikan dan kemanjuran terapeutik Tagrisso pada pasien usia lanjut tidak berbeda dari pasien yang lebih muda.

Interaksi obat

• itraconazole (penghambat poten CYP3A4) dengan dosis 200 mg 2 kali sehari: tidak ada efek klinis yang signifikan pada paparan osimertinib;
• rifampisin, fenitoin, karbamazepin (penginduksi kuat CYP3A): menyebabkan penurunan AUC osimertinib yang signifikan secara klinis dalam kesetimbangan dan paparan metabolit AZ5104, oleh karena itu, kombinasi dengan agen ini dikontraindikasikan;
• bosentan, modafinil, efavirenz, etravirine (penginduksi sedang dari CYP3A4): dianjurkan untuk menghindari pengangkatan mereka karena ada risiko penurunan pajanan dari osimertinib; jika perlu, penggunaan gabungan harus digunakan dengan hati-hati;
• omeprazole dan obat lain yang mengubah keasaman jus lambung: tidak menyebabkan perubahan klinis yang signifikan dalam pemaparan osimertinib, oleh karena itu, dosisnya tidak boleh dibatasi;
• rosuvastatin (substrat sensitif BCRP): meningkatkan paparannya, dan oleh karena itu, untuk deteksi tepat waktu gejala gangguan toleransi, diperlukan pemantauan yang cermat terhadap pasien yang menggunakan rosuvastatin dan obat lain dengan indeks terapeutik yang sempit, yang distribusinya bergantung pada BCRP;
• simvastatin (substrat sensitif CYP3A4): penurunan AUC dan C _max simvastatin dimungkinkan; perubahan ini tidak signifikan dan tidak memiliki efek klinis yang signifikan;
• kontrasepsi hormonal: terdapat risiko penurunan efek kontrasepsi.

Analog

Analog dari Tagrisso adalah: Albitinib, Afinitor, Bosulif, Vargatef, Votrient, Genfatinib, Gefitinib, Giotrif, Gistamel, Glemikhib, Gleevec, Dasatinib-Nativ, Jakavi, Iglib, Taiverb, Tarlenib, dll.

Syarat dan ketentuan penyimpanan

Jauhkan dari jangkauan anak-anak.

Simpan pada suhu hingga 25 ° C.

Umur simpan adalah 2 tahun.

Ketentuan pengeluaran dari apotek

Disalurkan dengan resep dokter.

Ulasan tentang Tagrisso

Tinjauan tentang Tagrisso dari pasien yang memakai obat saat ini tidak ada.

Harga Tagrisso di apotek

Harga Tagrisso untuk paket berisi 30 tablet dengan dosis 80 mg bisa berkisar dari 555.000 rubel.

Tagrisso: harga di apotek online

Nama obat Harga Farmasi

Tab Tagrisso. p / o penangkaran. 80 mg No.30 RUB 300482 Membeli

Tagrisso 80 mg tablet salut selaput 30 pcs. RUB 300482 Membeli

Anna Kozlova Jurnalis medis Tentang penulis

Pendidikan: Universitas Kedokteran Negeri Rostov, spesialisasi "Pengobatan Umum".

Informasi tentang obat bersifat umum, disediakan untuk tujuan informasional saja dan tidak menggantikan instruksi resmi. Pengobatan sendiri berbahaya bagi kesehatan!