Stivarga - Petunjuk Penggunaan Obat, Ulasan, Harga, Analog

2024 Pengarang: Rachel Wainwright | [email protected]. Terakhir diubah: 2023-12-15 07:40

Stivarga

Stivarga: petunjuk penggunaan dan ulasan

1. 1. Bentuk dan komposisi pelepasan
2. 2. Sifat farmakologis
3. 3. Indikasi untuk digunakan
4. 4. Kontraindikasi
5. 5. Metode aplikasi dan dosis
6. 6. Efek samping
7. 7. Overdosis
8. 8. Instruksi khusus
9. 9. Aplikasi selama kehamilan dan menyusui
10. 10. Gunakan di masa kecil
11. 11. Jika terjadi gangguan fungsi ginjal
12. 12. Untuk pelanggaran fungsi hati
13. 13. Gunakan pada orang tua
14. 14. Interaksi obat
15. 15. Analog
16. 16. Syarat dan ketentuan penyimpanan
17. 17. Ketentuan pengeluaran dari apotek
18. 18. Ulasan
19. 19. Harga di apotek

Nama latin: Stivarga

Kode ATX: L01XE21

Bahan aktif: regorafenib (regorafenib)

Produser: Bayer Pharma, AG (Bayer Pharma, AG) (Jerman)

Deskripsi dan pembaruan foto: 2018-27-11

Stivarga adalah obat antikanker, penghambat protein kinase.

Bentuk dan komposisi rilis

Bentuk sediaan - tablet berlapis film: merah muda muda, oval; timbul di satu sisi - BAYER, di sisi lain - "40" (28 tablet + 1 pengering dalam botol polietilen buram putih, ditutup dengan tutup sekrup dengan kunci pengaman tahan anak, dilengkapi dengan sisipan segel; dalam kotak karton 1 atau 3 botol dan petunjuknya tentang penggunaan Stivarga).

Komposisi untuk 1 tablet:

• bahan aktif: regorafenib - 40 mg;
• bahan tambahan: natrium kroskarmelosa - 154 mg, povidone-25 - 160 mg, magnesium stearat - 3,6 mg, silikon dioksida koloid - 2,4 mg, MCC (selulosa mikrokristalin) - 100 mg;
• selubung film: opadry II ^TM 85G35294 merah muda [oksida besi merah (E172), oksida besi kuning (E172), makrogol / PEG 3350, lesitin, alkohol polivinil terhidrolisis sebagian, titanium dioksida (E171), bedak] - 12 mg.

Sifat farmakologis

Farmakodinamik

Mekanisme kerja regorafenib didasarkan pada aksi penghambatannya terhadap berbagai protein kinase, termasuk yang terlibat dalam angiogenesis tumor (VEGFR1, -2, -3, TIE2), onkogenesis (KIT, RET, RAF-1, BRAF dan BRAF ^v600E), dan juga terkandung dalam lingkungan mikro tumor (PDGFR, FGFR).

Misalnya, regorafenib menghambat KIT mutant kinase, yang merupakan faktor onkogenik kunci dalam perkembangan tumor stroma saluran cerna (GIT), sehingga menghalangi proliferasi sel tumor. Menurut hasil studi praklinis, ditemukan bahwa regorafenib memiliki efek antitumor yang jelas, ditunjukkan dalam berbagai model tumor (termasuk tumor stroma gastrointestinal dan kanker kolorektal). Efek Stivarga adalah karena efek antiangiogenik dan antiproliferatifnya. Selain itu, regorafenib telah menunjukkan efek antimetastasis in vivo. Metabolit utamanya M-2 dan M-5 sebanding dalam efektivitasnya dalam model in vitro dan in vivo dengan regorafenib.

Farmakokinetik

Karakteristik farmakokinetik utama Stivarga:

• penyerapan: setelah minum regorafenib dalam bentuk tablet, rata-rata ketersediaan hayati relatif dibandingkan dengan regorafenib dalam bentuk larutan oral adalah 69-83%. Nilai rata-rata konsentrasi plasma maksimum (C _maks) regorafenib, sekitar 2,5 mg / l, dicapai 3-4 jam setelah pemberian oral dosis tunggal 160 mg (4 tablet 40 mg). Kadar regorafenib tertinggi dan metabolit utamanya M-2 (N-oksida) dan M-5 (N-oksida dan N-desmetil), yang memiliki aktivitas farmakologis, diamati pada kasus mengonsumsi Stivarga setelah sarapan yang mengandung sedikit lemak, dibandingkan dengan mengonsumsi tablet setelah sarapan dengan kandungan lemak tinggi, atau saat perut kosong. Dibandingkan mengonsumsi obat saat perut kosong, paparan regorafenib saat diminum setelah sarapan dengan kandungan lemak tinggi meningkat 48%, saat diminum setelah sarapan dengan kadar lemak rendah - 36%. Ketika Stivarga dikonsumsi setelah sarapan rendah lemak, paparan metabolit aktif regorafenib (M-2 dan M-5) lebih tinggi, dan setelah sarapan tinggi lemak, lebih rendah.dibandingkan saat diminum saat perut kosong;
• distribusi: pada kurva farmakokinetik "konsentrasi - waktu" di regorafenib dan metabolit utamanya setelah mengonsumsi Stivarga selama 24 jam, beberapa puncak dibedakan, yang disebabkan oleh resirkulasi regorafenib hati-usus. In vitro, zat tersebut menunjukkan hubungan tinggi dengan protein plasma darah - pada tingkat 99,5%, hubungan dengan protein darah dari metabolit aktifnya M-2 dan M-5 lebih tinggi dan masing-masing 99,8% dan 99,95%;
• biotransformasi: regorafenib dimetabolisme terutama di hati melalui oksidasi dengan partisipasi isoenzim CYP3A4, serta melalui glukuronidasi dengan partisipasi enzim UGT1A9 untuk membentuk dua metabolit utama dan enam metabolit yang tidak aktif secara farmakologis sekunder. Aktivitas farmakologis metabolit plasma utama yang bersirkulasi dari regorafenib (M-2 dan M-5) dan konsentrasi darah stasionernya (C _ss) mirip dengan regorafenib. Di bawah pengaruh mikroflora saluran pencernaan, metabolit dapat pulih dan menjalani hidrolisis, setelah itu reabsorpsi obat tak terkonjugasi dan metabolitnya dimungkinkan, yang disebut. resirkulasi hati-usus;
• ekskresi: setelah pemberian oral Stivarga, waktu paruh (T _1/2) dari plasma regorafenib dan metabolit aktif M-2 adalah 20-30 jam. Untuk metabolit M-5, angka ini kira-kira 60 jam (kisaran 40 sampai 100 jam). Hingga 90% dosis obat berlabel radioaktif diekskresikan dalam 12 hari setelah pemberian: 71% diekskresikan melalui usus (sebagai senyawa awal - 47%, dalam bentuk metabolit - 24%), sekitar 19% dieliminasi oleh ginjal dalam bentuk glukuronida. Ekskresi glukuronida oleh ginjal dalam keadaan ekuilibrium berkurang dan <10%. Senyawa induk yang ditemukan dalam feses mungkin merupakan produk degradasi gastrointestinal glukuronida, hasil reduksi metabolit M-2 (N-oksida), atau sisa obat yang tidak terserap.

Setelah mencapai C _ss, efek sistemik regorafenib saat mengambil dosis tidak melebihi 60 mg (1,5 tablet) meningkat secara proporsional; saat mengambil dosis yang lebih tinggi, ketergantungan ini kurang proporsional. Akumulasi zat setelah mencapai C _ss kira _- kira 2 kali lebih tinggi dari level plasma, sesuai dengan T _1/2 dan frekuensi pengambilan Stivarga.

Mengambil regorafenib secara oral dengan dosis 160 mg (4 tablet) memberikan C _ss rata-rata dalam plasma darah 3,9 mg / l (8,1 μmol). Korelasi plasma dari C _max regorafenib dan C _min regorafenib kurang dari 2.

Untuk kedua metabolit aktif (baik M-2 dan M-5), karakteristik akumulasi nonlinier dalam plasma darah. Karena dosis tunggal regorafenib, konsentrasinya jauh lebih rendah daripada senyawa induk. Dengan penggunaan C _{ss yang} berkepanjangan, metabolit dan regorafenib sebanding.

Fitur parameter farmakokinetik untuk berbagai kelompok pasien:

• gangguan fungsi hati: gagal hati ringan sampai sedang (kelas A dan B menurut klasifikasi Child-Pugh) - parameter farmakokinetik regorafenib tidak berbeda dari pada pasien dengan fungsi hati normal. Gagal hati parah (Child-Pugh kelas C) - Farmakokinetik regorafenib belum diteliti. Karena hati memainkan peran penting dalam ekskresi regorafenib, pada pasien dengan gangguan fungsi yang parah, efek Stivarga dapat diperburuk;
• gangguan fungsi ginjal: gagal ginjal ringan sampai sedang - dalam kesetimbangan, paparan regorafenib dan paparan metabolitnya M-2 dan M-5 tidak berbeda dari pasien dengan fungsi ginjal normal. Gagal ginjal berat atau stadium akhir - Farmakokinetik regorafenib belum diteliti;
• usia lanjut: pada rentang usia 29-85 tahun, tidak ditemukan pengaruh usia pasien terhadap farmakokinetik Stivarga;
• etnis, jenis kelamin: tidak ada perbedaan farmakokinetik regorafenib tergantung ras dan jenis kelamin pasien;
• aspek elektrofisiologis aktivitas jantung (perpanjangan interval QT): pada pasien kanker, perpanjangan interval QT dalam keadaan kesetimbangan tidak terungkap saat mengambil Stivarga dengan dosis 160 mg (4 tablet).

Indikasi untuk digunakan

Stivarg direkomendasikan untuk pengobatan kanker kolorektal metastatik pada pasien yang telah menjalani atau tidak diindikasikan kemoterapi dengan obat fluoropirimidin. Stivarga digunakan untuk pengobatan faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) dan pengobatan terhadap reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR).

Obat ini diresepkan untuk pengobatan tumor stroma gastrointestinal yang tidak dapat dioperasi atau metastatik ketika berkembang selama pengobatan dengan imatinib dan sunitinib, atau jika pasien tidak toleran terhadap jenis terapi ini.

Pemberian Stivarga ditunjukkan untuk karsinoma hepatoseluler pada pasien yang sudah mendapat terapi sorafenib.

Kontraindikasi

Mutlak:

• insufisiensi hati kelas C (parah) menurut klasifikasi Child-Pugh;
• gagal ginjal pada tahap terminal (tidak ada pengalaman penggunaan klinis);
• masa kehamilan dan menyusui (laktasi);
• anak-anak dan remaja di bawah usia 18 tahun;
• hipersensitivitas individu terhadap regorafenib, serta komponen lain dalam obat.

Kontraindikasi relatif yang harus digunakan Stivarga dengan hati-hati:

• gangguan hati kelas A dan B (ringan dan sedang) menurut klasifikasi Child-Pugh;
• adanya faktor risiko perdarahan, penggunaan kombinasi dengan antikoagulan dan obat lain yang meningkatkan risiko perdarahan;
• Penyakit jantung iskemik (penyakit jantung iskemik).

Stivarga, petunjuk pemakaian: cara dan dosis

Tablet ditujukan untuk pemberian oral dan harus ditelan utuh dan dicuci dengan air.

Stivarga hanya boleh diresepkan oleh dokter yang berpengalaman dalam terapi antikanker.

Durasi kursus adalah 4 minggu dan termasuk periode 3 minggu meminum obat dalam dosis harian yang direkomendasikan 160 mg (4 tablet 40 mg) dan istirahat seminggu dalam mengonsumsi Stivarga (pada minggu ke-4 dari awal pengobatan).

Tablet diminum setiap hari pada waktu yang sama pada satu waktu, setelah makan yang mengandung sedikit lemak (kurang dari 30%).

Apabila asupan Stivarga berikutnya terlewat, maka pil harus diminum pada hari yang sama, segera setelah pasien mengingatnya. Anda tidak dapat mengambil dosis ganda pada satu hari untuk mengkompensasi dosis obat yang terlewat.

Jika muntah berkembang setelah minum obat, jangan minum tablet Stivarga tambahan.

Dianjurkan untuk melanjutkan pengobatan selama kemanjuran klinis obat dipertahankan atau sampai efek toksik yang tidak dapat diterima berkembang.

Dosis terapeutik maksimum regorafenib adalah 160 mg (4 tablet). Toleransi subjektif dan keamanan terapi mungkin memerlukan penghentian sementara dan / atau pengurangan dosis Stivarga. Pada setiap tahap penyesuaian dosis dikurangi 40 mg (1 tablet), dosis harian terendah yang direkomendasikan adalah 80 mg.

Dalam uji klinis, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam keamanan dan kemanjuran regorafenib tergantung pada jenis kelamin atau etnis pasien, oleh karena itu penyesuaian dosis Stivarga dengan mempertimbangkan perbedaan tersebut tidak diperlukan.

Efek samping

Dalam studi klinis terkontrol plasebo yang menilai profil keamanan umum Stivarga, lebih dari 4,8 ribu pasien yang menerima pengobatan pada fase III penyakit ikut serta. Kelompok ini termasuk 636 pasien dengan kanker kolorektal metastatik, 132 dengan GIST (tumor stroma gastrointestinal) dan 374 dengan karsinoma hepatoseluler.

Efek yang tidak diinginkan yang paling sering (dari 100 pasien dalam 30 kasus atau lebih) adalah astenia, kelelahan, eritrodisestesi palmar-plantar, disfonia, diare, penurunan nafsu makan / asupan makanan, peningkatan tekanan darah (BP), lesi infeksi.

Reaksi merugikan yang paling serius adalah kerusakan hati, perforasi gastrointestinal, dan perdarahan.

Efek samping dari sistem dan organ manusia, yang tercantum di bawah ini, diamati saat menggunakan obat Stivarga dalam uji klinis (didistribusikan dengan frekuensi pendaftaran sesuai dengan skala berikut: sangat sering - lebih dari 0,1; sering - 0,01-0,1; jarang - 0,001-0,01; jarang - 0,0001-0,001):

• darah dan sistem limfatik: sangat sering - trombositopenia, anemia; sering - leukopenia;
• sistem kardiovaskular: sangat sering - perdarahan ¹, peningkatan tekanan darah; jarang - infark miokard, penyakit jantung iskemik, krisis hipertensi;
• sistem pernapasan, organ dada dan mediastinum: sangat sering - disfonia;
• Saluran gastrointestinal: sangat sering - diare, stomatitis, mual / muntah; sering - ageusia (dysgeusia), kekeringan pada mukosa mulut, gastroesophageal reflux, gastroenteritis; jarang - perforasi saluran gastrointestinal ¹, fistula lambung dan usus;
• kulit dan jaringan subkutan: sangat sering - LPS (sindrom palmar-plantar), ruam kulit, alopecia; sering - peningkatan kulit kering, dermatitis eksfoliatif; jarang - onikomikosis, eritema multiforme; jarang - sindrom Stevens-Johnson, sindrom Lyell (nekrolisis epidermal toksik);
• sistem hepatobilier: sangat sering - hiperbilirubinemia; sering - peningkatan aktivitas transaminase hati; jarang - disfungsi hati berat ^{1 *};
• sistem saraf: sangat sering - cephalalgia (sakit kepala); sering gemetar; jarang - ensefalopati posterior reversibel (sindrom);
• ginjal dan saluran kemih: sering - proteinuria;
• muskuloskeletal dan jaringan ikat: sering - kekakuan otot;
• sistem endokrin: sering - hipotiroidisme;
• metabolisme dan nutrisi: sangat sering - nafsu makan menurun / asupan makanan; sering - hipofosfatemia, hipokalemia, hipokalsemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hiperurisemia;
• data laboratorium dan penelitian instrumental: sangat sering - penurunan berat badan; sering - peningkatan aktivitas amilase dan lipase, penyimpangan rasio normalisasi internasional (MHO) dari norma;
• neoplasma jinak, ganas, tidak spesifik (termasuk kista dan polip): jarang - keratoacanthoma pada kulit, kanker kulit sel skuamosa;
• infeksi dan infestasi: sangat sering - lesi menular;
• gangguan umum: sangat sering - astenia / kelemahan umum, hipertermia, nyeri berbagai lokalisasi, radang selaput lendir.

¹ Kematian telah dilaporkan sebagai akibat dari reaksi yang merugikan.

^** Memenuhi kriteria Kelompok Kerja Pakar Internasional untuk Kerusakan Hati Obat.

Menurut studi klinis:

• Disfungsi hati: disfungsi hati di sebagian besar episode dimulai dalam 2 bulan pertama pengobatan dan ditandai dengan kerusakan hepatosit dengan peningkatan simultan dalam aktivitas transaminase hati, lebih dari 20 kali lebih tinggi dari ULN, dan peningkatan kadar bilirubin. Kerusakan hati yang parah dengan hasil yang fatal pada pasien berkebangsaan Jepang yang menerima Stivarga diamati lebih sering dibandingkan pada pasien dari negara lain (masing-masing sekitar 1,5% dan kurang dari 0,1%);
• perdarahan: menurut hasil studi fase III terkontrol plasebo pada pasien yang diobati dengan Stivarga, frekuensi total perdarahan adalah 18,2%, pada kelompok plasebo - 9,5%. Dalam kebanyakan kasus, perdarahan ringan (1) atau sedang (2) tingkat keparahan - 15,2%. Paling sering, mimisan dicatat - 6,1%. Kematian karena kehilangan darah jarang terjadi - 0,7%, dan terutama terkait dengan kerusakan pada sistem pencernaan, pernapasan, dan genitourinari;
• Lesi menular: Dalam uji coba terkontrol plasebo Tahap III, pasien yang diobati dengan Stivarga lebih cenderung memiliki penyakit menular dibandingkan dengan kelompok plasebo (masing-masing 31,6% dan 17,2%). Infeksi pada kelompok yang menerima obat lebih sering dengan tingkat keparahan ringan (pertama) atau sedang (kedua) - 23% (termasuk infeksi saluran kemih - 5,7%, nasofaringitis - 4%, kandidiasis kulit / selaput lendir dan mikosis sistemik - 3,3%, pneumonia - 2,6%). Frekuensi kematian akibat perkembangan infeksi lebih sering diamati pada pasien yang menerima Stivarga, dan berjumlah 1% berbanding 0,3% pada kelompok plasebo; mereka dikaitkan, pertama-tama, dengan lesi infeksius pada sistem pernapasan;
• LPS, atau eritrodisestesi palmar-plantar: menurut hasil studi fase III terkontrol plasebo, total kejadian LPS pada pasien kanker kolorektal metastatik yang mendapat terapi Stivarga adalah 51,4%, pada kelompok plasebo indikator ini adalah 6,5%. Pada tumor stroma gastrointestinal, total kejadian LPS pada pasien yang diobati dengan Stivarga adalah 66,7%, dan pada kelompok plasebo - 15,2%. Pada karsinoma hepatoseluler pada kelompok yang menerima obat, LPS diamati pada 51,6%, pada kelompok plasebo - pada 7,3%. Sebagian besar kasus LPS pada kelompok yang menerima obat diamati selama siklus pengobatan pertama dan lebih sering tingkat keparahan ringan (pertama) atau sedang (kedua): dengan kanker kolorektal metastatik - 34,3%, dengan tumor stroma gastrointestinal - 44, 7%,dengan karsinoma hepatoseluler - 39,3%. Insiden LPS derajat 3 pada pasien dengan kanker kolorektal metastatik / tumor stroma gastrointestinal / karsinoma hepatoseluler masing-masing adalah 17,1% / 22% / 12,3%;
• peningkatan tekanan darah: menurut hasil studi terkontrol plasebo fase III, frekuensi total kasus peningkatan tekanan darah pada pasien dengan kanker kolorektal metastatik yang mengambil Stivarga adalah 29,6%, pada subjek dari kelompok plasebo - 7,5%. Dengan tumor stroma gastrointestinal, insiden keseluruhan peningkatan tekanan darah pada pasien yang menerima obat adalah 60,6% dibandingkan 25,8% pada kelompok plasebo. Pada karsinoma hepatoseluler, kejadian keseluruhan peningkatan tekanan darah pada pasien yang menerima obat adalah 31% dibandingkan 6,2% pada kelompok plasebo. Sebagian besar kasus peningkatan tekanan darah pada pasien yang menerima Stivarga terdaftar selama siklus pertama terapi dan memiliki tingkat keparahan ringan (1) dan sedang (2): pada kanker kolorektal metastatik - 20,9%, pada tumor stroma gastrointestinal - 31,1%,dengan karsinoma hepatoseluler - 15,8%. Peningkatan tekanan darah derajat 3 adalah: dengan kanker kolorektal metastatik - 8,7%, dengan tumor stroma gastrointestinal - 27,3%, dengan karsinoma hepatoseluler - 15,2%. Peningkatan tekanan darah derajat berat (4) tercatat 1 kali pada pasien tumor stroma gastrointestinal;
• Proteinuria: Dalam uji coba terkontrol plasebo fase III, insiden kumulatif proteinuria terkait pengobatan di antara pasien dengan kanker kolorektal metastatik adalah 9,1% dibandingkan 1,9% pada kelompok plasebo. Setelah perkembangan proteinuria pada kelompok yang memakai obat, pada 35,6% pasien, pada kelompok plasebo - pada 54,5%, keadaan tidak kembali ke nilai awal. Pada tumor stroma gastrointestinal, kejadian keseluruhan proteinuria pada pasien yang menerima terapi obat adalah 6,8% dibandingkan 1,5% pada kelompok plasebo;
• patologi kardiovaskular: menurut hasil semua studi klinis, reaksi merugikan berupa gangguan jantung (dari semua keparahan) selama terapi Stivarga lebih sering tercatat pada pasien berusia 75 tahun ke atas (N = 410) dibandingkan pada pasien di bawah usia 75 tahun (N = 4108) - 13,7% dan 6,5%, masing-masing;
• Data dari studi laboratorium dan instrumental: menurut hasil dari dua studi fase III terkontrol plasebo, konsentrasi hormon perangsang tiroid (TSH) lebih tinggi daripada VGN pada 34,6% pasien yang menerima Stivarga, dan pada 17,2% pasien dalam kelompok plasebo. Tingkat TSH yang melebihi VGN sebanyak 4 kali tercatat pada 6,5% pasien yang menerima obat, dan 1,3% dari subjek pada kelompok plasebo. Konsentrasi triiodothyronine gratis (T3 gratis), yang tidak mencapai batas bawah norma, diamati pada 29,2% pasien dalam kelompok yang menerima obat, dan pada 20,4% subjek pada kelompok plasebo. Konsentrasi tiroksin bebas (T4 gratis), yang tidak mencapai batas bawah norma, diamati pada 8,1% pasien dalam kelompok yang menerima obat, dan pada 5,6% subjek pada kelompok plasebo. Pada pasien yang menerima terapi Stivarga, sekitar 4,6% kasus berkembang menjadi hipotiroidisme, yang membutuhkan penunjukan terapi penggantian hormon.

Overdosis

Dalam uji klinis, pasien mengambil Stivarga dengan dosis harian maksimum 220 mg. Dengan overdosis, efek samping yang paling umum adalah reaksi kulit, diare, disfonia, kekeringan pada mukosa mulut, radang selaput lendir, nafsu makan menurun, tekanan darah meningkat, dan kelemahan umum.

Untuk pengobatan overdosis regorafenib, sebaiknya segera berhenti minum Stivarga dan memulai pengobatan simptomatik standar, asalkan pasien dalam pengawasan medis hingga kondisinya stabil.

Penawar khusus untuk regorafenib tidak diketahui.

instruksi khusus

Dosis harian Stivarga (4 tablet - 160 g) mengandung natrium - 2,427 mmol (55,8 mg). Ini harus dipertimbangkan pada pasien yang menjalani diet rendah atau bebas garam dan memantau asupan natrium.

Dosis harian Stivarga (4 tablet - 160 g) mengandung 1,68 mg lesitin yang diperoleh dari kedelai.

Tolerabilitas obat pada pasien dengan karsinoma hepatoseluler yang sebelumnya menerima terapi sorafenib (yang dibatalkan karena toksisitas atau toleransi hanya dosis kecil sorafenib kurang dari 400 mg / hari) tidak ditentukan, karena jumlah data yang diperoleh dalam studi kunci terkontrol plasebo Fase III tidak cukup.

Efek pada hati

Selama terapi Stivarga, kelainan dalam parameter tes biokimia fungsi hati [alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST) dan bilirubin] sering dicatat. Pelanggaran berat tes fungsi hati (3-4 derajat keparahan) dan pelanggaran fungsi hati yang diucapkan secara klinis (termasuk fatal) diamati pada sebagian kecil pasien.

Sebelum memulai terapi, disarankan untuk menganalisis indikator fungsi hati (ALT, AST, bilirubin). Selanjutnya, selama dua bulan pertama pemakaian Stivarga perlu dilakukan pemantauan fungsi hati minimal 2 minggu sekali, kemudian minimal sebulan sekali, bila perlu sesuai indikator klinis.

Karena regorafenib adalah inhibitor uridine difosfat glukuroniltransferase (UGT1A1), dapat menyebabkan hiperbilirubinemia tidak langsung ringan (tidak terkonjugasi) pada pasien dengan sindrom Gilbert.

Jika indikator fungsi hati memburuk yang terkait dengan terapi Stivarga (jika tidak ada alasan lain yang jelas, misalnya, ikterus obstruktif atau perkembangan penyakit yang mendasari), diperlukan penyesuaian dosis obat dan pemantauan kondisi pasien.

Infeksi

Dengan terapi Stivarga, terjadi peningkatan frekuensi penyakit menular pada pasien, beberapa di antaranya berakibat fatal. Memburuknya kondisi pasien dengan latar belakang perkembangan infeksi memerlukan pertimbangan untuk menghentikan pengobatan.

Berdarah

Peningkatan insiden perdarahan yang terbukti secara klinis, beberapa di antaranya berakibat fatal, terkait dengan asupan Stivarga. Pasien dengan faktor risiko perdarahan dan, jika perlu, kombinasi penggunaan regorafenib dengan antikoagulan (warfarin, fenprocoumon) atau obat lain yang meningkatkan risiko perdarahan, memerlukan pemantauan parameter koagulogram, serta tes darah umum.

Sebelum memulai terapi, penderita sirosis hati perlu menjalani pemeriksaan dan tindak lanjut pengobatan varises esofagus sesuai dengan pendekatan standar. Munculnya perdarahan hebat, di mana intervensi medis darurat diperlukan, memerlukan pertimbangan masalah penghentian kursus.

Perforasi dan fistula pada saluran gastrointestinal

Pada pasien yang menerima Stivarga, episode perforasi saluran gastrointestinal (sampai kematian) dan pembentukan fistula gastrointestinal dicatat. Peristiwa ini berhubungan dengan adanya tumor di rongga perut.

Jika terjadi perforasi pada dinding saluran pencernaan atau pembentukan fistula, terapi Stivarga harus dihentikan.

IHD dan infark miokard

Regorafenib meningkatkan kejadian penyakit arteri koroner dan infark miokard.

Pasien dengan angina pektoris tidak stabil atau munculnya angina pektoris dalam waktu 3 bulan sebelum dimulainya kursus, pasien dengan infark miokard baru-baru ini (dari 6 bulan sebelum dimulainya terapi) dan gagal jantung dari kelas II dan lebih tinggi menurut klasifikasi NYHA (New York asosiasi kardiologis).

Dengan penyakit jantung iskemik, perlu dilakukan pemantauan tanda dan gejala klinis iskemia miokard, dan jika terjadi, hentikan terapi Stivarga sampai kondisi pasien normal kembali. Dokter harus membuat keputusan untuk melanjutkan proses pemberian setelah penilaian yang cermat terhadap rasio manfaat penggunaan obat dan potensi risiko dalam setiap kasus. Jika manifestasi klinis dari iskemia tetap ada, terapi sebaiknya tidak dilanjutkan.

Sindrom Ensefalopati Posterior Reversibel (PRES)

Kasus ensefalopati posterior reversibel telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan Stivarga. Gejala sindrom PRES adalah kejang, sakit kepala, perubahan kesadaran, gangguan penglihatan / kebutaan kortikal, terkadang dikombinasikan dengan hipertensi arteri. Konfirmasi diagnosis membutuhkan pencitraan otak.

Jika sindrom PRES berkembang, pengobatan obat harus dihentikan, pasien membutuhkan kontrol tekanan darah dan terapi pemeliharaan.

Meningkatnya tekanan darah

Stivarga meningkatkan frekuensi peningkatan tekanan darah. Sebelum dan selama pemberian obat, perlu dipastikan pemantauan tekanan darah secara teratur dan koreksi kenaikannya sesuai dengan standar terapi yang diterima.

Dengan perkembangan hipertensi arteri yang parah / persisten, yang menunjukkan resistensi terhadap pengobatan antihipertensi yang adekuat, dokter harus menghentikan sementara perjalanan dan / atau mengurangi dosis regorafenib. Perkembangan krisis hipertensi membutuhkan penghentian obat Stivarga.

Gangguan penyembuhan luka

Jika perlu untuk melakukan intervensi bedah besar, dianjurkan untuk menghentikan terapi sementara, karena obat dengan efek antiangiogenik dapat menghambat atau mempersulit penyembuhan luka.

Keputusan untuk melanjutkan terapi antikanker setelah operasi direkomendasikan dengan mempertimbangkan penilaian klinis terhadap kecukupan penyembuhan luka.

Toksisitas kulit

Paling sering, saat mengambil Stivarga, ada efek yang tidak diinginkan seperti ruam kulit dan eritrodisestesi palmar-plantar. Untuk mencegah perkembangan eritema beracun pada telapak tangan dan kaki, perlu untuk mengontrol pembentukan kapalan dan penggunaan sisipan khusus untuk sepatu dan sarung tangan untuk tangan, yang mencegah tekanan pada telapak dan telapak tangan. Untuk pengobatan penyakit, dianjurkan untuk menggunakan krim keratolitik (misalnya, berdasarkan urea, asam salisilat, atau asam α-hidroksilat), yang harus dioleskan secara eksklusif pada kulit yang terkena, serta krim pelembab dalam jumlah banyak untuk meredakan gejala.

Jika perlu, dokter mungkin memutuskan untuk menghentikan pengobatan sementara dan / atau mengurangi dosis Stivarga. Dalam kasus reaksi kulit yang parah atau berulang, kursus dihentikan.

Penyimpangan nilai laboratorium

Dengan penggunaan Stivarga, terjadi peningkatan frekuensi gangguan elektrolit (termasuk hipofosfatemia, hipokalsemia, hiponatremia dan hipokalemia) dan gangguan metabolisme (termasuk peningkatan kadar TSH, peningkatan aktivitas amilase). Biasanya penyimpangan dari norma ini ringan atau sedang, tidak disertai dengan manifestasi klinis. Jika terjadi, tidak diperlukan penyesuaian dosis atau penghentian terapi.

Selama terapi antikanker dengan penggunaan Stivarga, dianjurkan untuk memantau parameter biokimia dan metabolisme. Jika perlu, terapi substitusi digunakan yang memenuhi standar pengobatan yang diterima. Untuk gangguan persisten atau berulang, kemungkinan penghentian sementara pengobatan atau pengurangan dosis dipertimbangkan. Dalam kasus khusus, terapi obat dihentikan sama sekali.

Toksisitas sistemik

Dalam perjalanan studi eksperimental, menurut hasil pemberian berulang dosis regorafenib pada tikus, tikus dan anjing, mereka menunjukkan reaksi merugikan terutama dari hati, ginjal, saluran pencernaan, sistem limfatik / hematopoietik, kelenjar tiroid, sistem endokrin, sistem reproduksi, kulit. Sebuah studi toksisitas dosis berulang selama 26 minggu pada tikus menunjukkan sedikit peningkatan kejadian penebalan katup atrioventrikular (AV). Ini mungkin karena percepatan proses fisiologis terkait usia. Reaksi ini diamati dalam kasus paparan sistemik yang berada dalam kisaran atau di bawah kisaran paparan yang dimaksudkan pada manusia (saat membandingkan AUC - konsentrasi total obat dalam plasma darah selama seluruh periode pengamatan).

Perubahan pada gigi dan tulang, serta efek merugikan pada sistem reproduksi, paling menonjol pada hewan muda dan yang sedang tumbuh, menunjukkan potensi risiko Stivarga pada anak-anak dan remaja.

Teratogenisitas dan embriotoksisitas

Pengaruh regorafenib pada kesuburan manusia belum dipelajari secara khusus. Tetapi seseorang harus mempertimbangkan kemampuan zat untuk memiliki efek buruk pada sistem reproduksi pria dan wanita.

Dalam studi pada tikus dan anjing, penggunaan berulang regorafenib pada eksposur yang lebih rendah dari eksposur terapeutik yang dimaksudkan pada manusia (perbandingan AUC) mengungkapkan perubahan morfologi pada testis, ovarium dan uterus yang hanya dapat dibalik sebagian. Dalam percobaan pada kelinci, dalam kasus paparan di bawah paparan yang dimaksudkan pada manusia, efek embriotoksik obat dicatat (saat membandingkan AUC). Terutama, patologi pembentukan jantung, sistem kemih, pembuluh / tulang besar ditemukan.

Pengaruh pada kemampuan mengemudi kendaraan dan mekanisme yang kompleks

Saat menggunakan Stivarga, reaksi yang tidak diinginkan mungkin terjadi yang dapat mempengaruhi kecepatan reaksi psikomotor dan kemampuan untuk meningkatkan konsentrasi. Dalam hal ini, disarankan untuk menghindari mengemudi dan aktivitas berbahaya lainnya sampai gejala ini hilang.

Aplikasi selama kehamilan dan menyusui

Penting bagi wanita usia subur untuk menginformasikan tentang efek berbahaya Stivarga pada janin. Selama terapi dan selama 8 minggu setelah minum obat, wanita dan pria usia subur harus menggunakan kontrasepsi yang andal.

Tidak ada data tentang penggunaan regorafenib pada wanita hamil, tetapi mengingat mekanisme aksinya, dimungkinkan untuk mengasumsikan efek negatif obat pada janin. Dalam penelitian pada hewan, toksisitas reproduksi Stevarga ditemukan.

Belum ditentukan apakah regorafenib, serta metabolit aktifnya, diekskresikan dalam ASI. Dalam penelitian yang dilakukan pada hewan, ditemukan bahwa regorafenib dan metabolitnya diekskresikan dalam ASI. Karena kemungkinan efek negatif regorafenib pada pertumbuhan dan perkembangan anak pada usia dini (sejak masa neonatal) tidak dapat dikesampingkan, pemberian ASI harus dihentikan selama terapi Stivarga.

Tidak ada penelitian khusus yang telah dilakukan dengan regorafenib untuk menilai pengaruhnya terhadap kesuburan manusia. Dalam penelitian yang dilakukan pada hewan, terjadi penurunan kesuburan baik pada jantan maupun betina.

Penggunaan masa kecil

Stivarga tidak digunakan pada pediatri, karena keamanan dan kemanjurannya untuk anak-anak dan remaja di bawah usia 18 tahun belum diketahui.

Dengan gangguan fungsi ginjal

Berdasarkan studi klinis, ditemukan bahwa paparan regorafenib dan metabolit aktif farmakologisnya M-2 dan M-5 pada pasien dengan insufisiensi ginjal serupa dengan pada pasien dengan fungsi ginjal normal. Oleh karena itu, pada pasien gagal ginjal ringan, sedang dan berat, penyesuaian dosis regorafenib tidak diperlukan.

Terapi antikanker dengan Stivarga tidak dianjurkan untuk pasien gagal ginjal stadium akhir karena kurangnya data yang dapat dipercaya tentang keamanan dan kemanjuran penggunaannya.

Untuk pelanggaran fungsi hati

Hati memainkan peran penting dalam ekskresi regorafenib.

Penerimaan Stivarga pada pasien dengan gangguan fungsi hati ringan atau sedang harus dipantau secara ketat untuk kondisi pasien.

Jika terjadi kerusakan hati yang parah, termasuk dalam kelas C menurut klasifikasi Child-Pugh, penggunaan Stivarga tidak dianjurkan karena kurangnya studi keamanan dan efikasi pada kategori pasien ini, serta kemungkinan peningkatan paparan obat tersebut.

Gunakan pada orang tua

Pasien lanjut usia tidak membutuhkan penyesuaian dosis.

Interaksi obat

Penginduksi CYP3A4 / penghambat CYP3A4 dan UGT1A9

Penelitian in vitro menunjukkan bahwa metabolisme regorafenib terjadi dengan partisipasi enzim sitokrom CYP3A4 dan UGT1A9. Penggunaan inhibitor kuat ketokonazol isoenzim CYP3A4 selama 18 hari pada 400 mg dalam kombinasi dengan dosis tunggal pada hari ke-5 regorafenib dengan dosis 160 mg menyebabkan peningkatan rata-rata efek (AUC) regorafenib sekitar 33% dan penurunan rata-rata efek metabolit aktifnya (M -2 dan M-5) sekitar 90%. Penggunaan gabungan Stivarga dengan inhibitor kuat isoenzim CYP3A4, seperti jus jeruk, vorikonazol, itrakonazol, posaconazole, ketoconazole, telithromycin, clarithromycin, tidak dianjurkan, karena pengaruhnya terhadap kemanjuran regorafenib dan metabolit aktifnya dalam keadaan stabil belum dipelajari.

Tidak disarankan untuk menggunakan inhibitor kuat UGT1A9, seperti asam diflunisal, mefenamat dan niflumic, bersamaan dengan regorafenib, karena pengaruhnya terhadap pemaparan regorafenib dan metabolit aktifnya dalam keadaan kesetimbangan belum dipelajari.

Penggunaan rifampisin penginduksi CYP3A4 yang kuat selama 9 hari dengan dosis 600 mg yang dikombinasikan dengan dosis tunggal pada hari ke 7 regorafenib dengan dosis 160 mg menyebabkan penurunan rata-rata efek (AUC) regorafenib sekitar 50%, peningkatan rata-rata efek metabolit aktif M-5 pada 3-4 kali, tidak ada perubahan paparan metabolit M-2 yang diamati.

Penginduksi kuat CYP3A4 lainnya, seperti karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, mampu meningkatkan metabolisme regorafenib; penggunaan gabungannya dengan Stivarga tidak disarankan. Obat-obatan harus dipilih yang tidak mempengaruhi CYP3A4 atau menyebabkannya sampai batas tertentu.

Substrat UGT1A1 dan UGT1A9

Studi in vitro telah menunjukkan bahwa regorafenib, seperti metabolit aktifnya M-2, menghambat glukuronidasi oleh UGT1A1 dan UGT1A9. Dalam hal ini, metabolit M-5 menghambat UGT1A1 secara eksklusif dalam konsentrasi yang dicapai dalam keadaan ekuilibrium in vivo.

Penggunaan regorafenib diikuti dengan istirahat 5 hari sebelum irinotecan menyebabkan peningkatan rata-rata aksi (AUC) SN-38-substrat UGT1A1 dan metabolit aktif irinotecan sekitar 44%. Ada juga peningkatan AUC irinotecan sekitar 28%. Indikator ini menunjukkan bahwa penggunaan gabungan dengan regorafenib mampu meningkatkan paparan sistemik substrat UGT1A1 dan UGT1A9.

Protein resistensi kanker payudara (BCRP) dan substrat P-glikoprotein

Penggunaan regorafenib selama 14 hari dengan dosis 160 mg sebelum dosis tunggal rosuvastatin, yang merupakan substrat BCRP, pada dosis 5 mg menyebabkan peningkatan rata-rata aksi (AUC) rosuvastatin sebesar 3,8 kali dan peningkatan rata-rata C _max (konsentrasi plasma maksimum) sebesar 4, 6 kali. Penggunaan gabungan dengan regorafenib dapat meningkatkan konsentrasi plasma substrat BCRP lainnya, seperti atorvastatin, methotrexate, fluvastatin. Jika perlu, penggunaan obat gabungan seperti itu memerlukan pemantauan kondisi pasien untuk mengidentifikasi tanda dan gejala peningkatan paparan substrat BCRP.

Dalam perjalanan studi klinis, ditemukan bahwa regorafenib tidak mempengaruhi parameter farmakokinetik digoksin, sehingga dapat digunakan bersama dengan substrat P-glikoprotein, seperti digoksin. Pada saat yang sama, tidak ada pengaruh timbal balik yang signifikan secara klinis di antara mereka.

P-glikoprotein dan BCRP inhibitor / P-glikoprotein dan stimulan BCRP

Studi in vitro telah menunjukkan bahwa metabolit aktif regorafenib (M-2 dan M-5) adalah substrat untuk P-glikoprotein dan BCRP. Dalam hal ini, inhibitor dan stimulan BCRP dan P-glikoprotein dapat mengganggu paparan M-2 dan M-5. Saat ini, signifikansi klinis dari hasil penelitian yang diperoleh tidak diketahui.

Substrat selektif dari isoform CYP

Menurut hasil studi in vitro, ditentukan bahwa regorafenib pada konsentrasi yang dicapai in vivo dalam keadaan stabil (pada C _max dalam plasma 8,1 μmol) merupakan inhibitor kompetitif sitokrom CYPs 2C8, 2C9, 2B6. Efek penghambatan in vitro pada CYP3A4 dan CYP2C19 jauh lebih lemah.

Pengaruh regorafenib, ketika diminum selama 14 hari dengan dosis 160 mg, pada farmakokinetik substrat penanda CYP2C9 (warfarin), CYP2C8 (rosiglitazone), CYP2C19 (omeprazole), CYP3A4 (midazolam) dipelajari. Berdasarkan hasil tersebut, ditetapkan bahwa Stivarga dapat digunakan secara bersamaan dengan substrat CYPs 2C8, 2C9, 3A4 dan 2C19. Tidak ada interaksi yang signifikan secara klinis antar obat.

Obat antibakteri

Berdasarkan profil waktu konsentrasi, dapat disimpulkan bahwa regorafenib dan metabolitnya mengalami sirkulasi hepatik-usus.

Ketika regorafenib digunakan bersama dengan neomisin, obat antimikroba yang diserap dengan buruk yang digunakan untuk membasmi flora gastrointestinal, paparan regorafenib tidak berubah, tetapi antibiotik dapat memengaruhi sirkulasi hati-ususnya. Ketika membandingkan aktivitas farmakologis regorafenib baik in vivo maupun in vitro, ditemukan penurunan paparan metabolit aktif M-2 dan M-5 sekitar 80%. Signifikansi klinis dari interaksi neomisin dengan regorafenib tidak diketahui, tetapi mungkin menjadi alasan penurunan efektivitas yang terakhir.

Interaksi farmakokinetik regorafenib dengan antibiotik lain belum dipelajari.

Senyawa kompleks dari garam empedu

Kemungkinan regorafenib, seperti metabolit aktifnya M-2 dan M-5, tunduk pada sirkulasi usus-hati. Senyawa pengompleks garam empedu seperti cholestyramine dan cholestagel dapat berinteraksi dengan regorafenib untuk membentuk kompleks yang tidak dapat larut yang mengganggu penyerapan / reabsorpsi zat, berpotensi mengurangi paparannya. Signifikansi klinis dari interaksi potensial ini tidak diketahui, tetapi dapat menurunkan efektivitas regorafenib.

Analog

Analoginya dari Stivarga adalah: Imatib, Imatinib-Teva, Kaprelsa, Ksalkori, Votrient, Sunitinib-native, dll.

Syarat dan ketentuan penyimpanan

Simpan pada suhu hingga 30 ° C dalam kemasan aslinya. Jauhkan dari jangkauan anak-anak.

Setelah pembukaan pertama, obat tersebut harus digunakan dalam waktu 7 minggu.

Umur simpan adalah 3 tahun.

Ketentuan pengeluaran dari apotek

Disalurkan dengan resep dokter.

Ulasan tentang Stivarg

Beberapa review tentang Stivarg kebanyakan positif. Mereka terutama ditinggalkan oleh kerabat orang tua, yang meminum obat ini membantu meningkatkan kualitas hidup secara signifikan, menghilangkan rasa sakit dan menghambat perkembangan penyakit.

Dalam beberapa kasus, terindikasi bahwa terapi harus dihentikan karena reaksi samping negatif seperti ruam kulit, mual, dan peningkatan tekanan darah yang kuat.

Harga stivarga di apotek

Perkiraan harga Stivarga (tablet berlapis film, 40 mg, 3 botol 28 tablet dalam satu paket) adalah 164.000-214.497 rubel.

Maria Kulkes Jurnalis medis Tentang penulis

Pendidikan: Universitas Kedokteran Negeri Moskow Pertama dinamai I. M. Sechenov, spesialisasi "Pengobatan Umum".

Informasi tentang obat bersifat umum, disediakan untuk tujuan informasional saja dan tidak menggantikan instruksi resmi. Pengobatan sendiri berbahaya bagi kesehatan!