Metronidazole Menyambut - Petunjuk Penggunaan, Tablet 500 Mg, Ulasan

2024 Pengarang: Rachel Wainwright | [email protected]. Terakhir diubah: 2023-12-15 07:40

Metronidazole Menyambut

Metronidazole Menyambut: petunjuk penggunaan dan ulasan

1. 1. Bentuk dan komposisi pelepasan
2. 2. Sifat farmakologis
3. 3. Indikasi untuk digunakan
4. 4. Kontraindikasi
5. 5. Metode aplikasi dan dosis
6. 6. Efek samping
7. 7. Overdosis
8. 8. Instruksi khusus
9. 9. Aplikasi selama kehamilan dan menyusui
10. 10. Gunakan di masa kecil
11. 11. Jika terjadi gangguan fungsi ginjal
12. 12. Untuk pelanggaran fungsi hati
13. 13. Gunakan pada orang tua
14. 14. Interaksi obat
15. 15. Analog
16. 16. Syarat dan ketentuan penyimpanan
17. 17. Ketentuan pengeluaran dari apotek
18. 18. Ulasan
19. 19. Harga di apotek

Nama Latin: Metronidazole Nycomed

Kode ATX: J01XD01

Bahan aktif: metronidazole (metronidazole)

Produser: Takeda Pharma A / S (Denmark), Nycomed Denmark APS (Denmark), Nycomed Austria (Austria)

Deskripsi dan pembaruan foto: 2018-21-11

Metronidazole Nycomed adalah obat antiprotozoal dan antibakteri spektrum luas.

Bentuk dan komposisi rilis

Bentuk sediaan:

• tablet salut selaput: oval, putih (dalam botol kaca gelap 20 pcs., dalam kotak karton 1 botol);
• larutan infus: transparan, tanpa kekeruhan dan inklusi terlihat (dalam botol kaca 100 ml, dalam kotak karton 1 botol).

Komposisi 1 tablet Metronidazole Menyambut:

• zat aktif: metronidazol - 250 atau 500 mg;
• komponen pembantu (inti): pati kentang, selulosa mikrokristalin, laktosa monohidrat, gelatin, magnesium stearat;
• cangkang: methylhydroxypropyl cellulose (hypromellose), titanium dioxide, talk, propylene glycol.

Komposisi 100 ml larutan Metronidazole Nycomed:

• zat aktif: metronidazol - 500 mg;
• komponen pembantu: disodium fosfat dihidrat, asam sitrat monohidrat, natrium klorida, air steril.

Sifat farmakologis

Farmakodinamik

Metronidazole - turunan dari 5-nitroimidazole, adalah agen antiprotozoal dan antimikroba. Dengan reduksi biokimia dari kelompok 5-nitro metronidazol oleh protein transpor intraseluler dari bakteri anaerobik dan protozoa dan interaksi lebih lanjut dari kelompok 5-nitro tereduksi dengan asam deoksiribonukleat (DNA) dari sel mikroba, sintesis asam nukleat mikroorganisme ditekan, yang menyebabkan kematian mereka.

Metronidazol aktif melawan Gardnerella vaginalis, Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis, Lamblia spp., Giardia intestinalis, Bakteri berbentuk batang anaerob Gram negatif Bacteroides spp. (termasuk Bacteroides vulgatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides ovatus, Bacteroides distasonis, Bacteroides fragilis), Veillonella spp., Fusobacterium spp., Prevotella (P. disiens, P. buccae, P. bivccae, bakteri P. bivo-positif)., Peptococcus spp., Clostridium niger, Eubacterium spp.). Untuk kultur mikroorganisme ini, konsentrasi penghambatan setidaknya 0,125–6,25 μg / ml.

Ketika metronidazole dikombinasikan dengan amoxicillin, aktivitas ditunjukkan melawan Helicobacter pylori (amoxicillin mencegah perkembangan resistensi terhadap metronidazole).

Bakteri aerob dan organisme anaerob fakultatif tidak sensitif terhadap metronidazol. Namun, dengan adanya flora campuran (anaerob dan aerob), Metronidazole Nycomed menunjukkan efek sinergis dengan antibiotik, yang efektif melawan aerob konvensional.

Metronidazol meningkatkan sensitivitas tumor terhadap radiasi, berpartisipasi dalam stimulasi proses reparatif, dan memiliki efek kepekaan pada alkohol (karena reaksi seperti disulfiram).

Farmakokinetik

Metronidazol sangat diserap. Ketersediaan hayati setidaknya 80%. Dengan penetrasi yang baik, zat tersebut mencapai konsentrasi bakterisidal di sebagian besar jaringan dan cairan tubuh, termasuk ginjal, hati, paru-paru, kulit, otak, cairan serebrospinal, empedu, cairan ketuban, air liur, sekresi vagina, rongga abses, ASI, air mani. Metronidazole memiliki kemampuan untuk menembus penghalang darah-otak dan plasenta. Volume distribusi (V _d) pada orang dewasa sekitar 0,55 l / kg, pada bayi baru lahir - 0,54-0,81 l / kg.

Konsentrasi maksimum (C _maks) metronidazol dalam plasma darah adalah 6–40 μg / ml, tergantung pada dosis dan rute pemberian obat. Waktu untuk mencapainya adalah 1–3 jam.

Protein plasma mengikat 10-20% dari dosis.

Sekitar 30-60% zat aktif dimetabolisme sebagai hasil dari proses hidroksilasi, oksidasi dan glukuronidasi dengan pembentukan metabolit utama - 2-oxymetronidazole, yang juga memiliki efek antiprotozoal dan antimikroba.

Waktu paruh metronidazol (T _1/2) dengan fungsi hati normal rata-rata 8 jam (dari 6 hingga 12 jam), dengan penyakit hati alkoholik - 18 jam (dari 10 hingga 29 jam), pada bayi baru lahir yang lahir pada 28-30 minggu kehamilan - masing-masing sekitar 75 jam, pada 32-35 minggu - 35 jam, pada 36-40 minggu - 25 jam. Obat ini diekskresikan terutama oleh ginjal - 60-80% (20% tidak berubah), dan melalui usus - 6-15%.

Bersihan ginjal adalah 10,2 ml / menit. Pada pasien dengan gagal ginjal, setelah pemberian metronidazol berulang, dapat terakumulasi dalam serum darah (untuk alasan ini, pada pasien dengan gangguan ginjal berat, frekuensi pemberian obat harus disesuaikan ke bawah).

Selama hemodialisis, metronidazol dan metabolit utamanya diekskresikan dengan cepat dari darah, sedangkan T _1/2 menurun menjadi 2,6 jam. Dengan dialisis peritoneal, sejumlah kecil zat aktif diekskresikan.

Indikasi untuk digunakan

Menurut petunjuknya, Metronidazole Nycomed diindikasikan untuk pencegahan dan pengobatan penyakit menular berikut ini yang disebabkan oleh mikroorganisme yang sensitif terhadap metronidazole:

• amebiasis ekstraintestinal (termasuk abses hati amuba), disentri amuba usus, giardiasis, trikomoniasis, uretritis trikomonas, trikomonas vaginitis, balantidiasis, giardiasis, leishmaniasis kulit dan infeksi protozoa lainnya:
• infeksi rongga perut, sistem saraf pusat, tulang dan persendian, organ panggul, jaringan lunak dan kulit, sepsis;
• enterokolitis pseudomembran (terkait dengan terapi antibiotik);
• tukak duodenum atau gastritis lambung yang berhubungan dengan infeksi Helicobacter pylori (sebagai bagian dari terapi kompleks dengan amoksisilin);
• enteritis granulomatosa.

Metronidazole Nycomed digunakan dalam terapi radiasi pasien dengan tumor sebagai obat radiosensitizing dalam kasus-kasus di mana resistensi neoplasma disebabkan oleh hipoksia jaringan pada sel tumor.

Obat ini juga digunakan dalam operasi bedah untuk mencegah infeksi anaerobik.

Kontraindikasi

Mutlak:

• leukopenia (termasuk riwayat);
• epilepsi;
• disfungsi hati (dalam kasus dosis tinggi);
• lesi organik pada sistem saraf pusat;
• Saya trimester kehamilan;
• masa laktasi;
• hemodialisis;
• anak di bawah 3 tahun;
• meningkatkan kepekaan individu terhadap komponen obat apa pun.

Kontraindikasi relatif (penyakit / kondisi yang memerlukan kehati-hatian saat menggunakan Metronidazole Nycomed):

• penyakit darah dan sistem saraf pusat. Jika durasi pengobatan yang dianjurkan terlampaui, perlu dilakukan pemantauan sistematis terhadap gambaran darah (terutama indikator tingkat leukosit) dan penilaian status neurologis secara berkala untuk menghindari terjadinya reaksi merugikan dari sistem saraf pusat dan perifer (pusing, ataksia, paresthesia, kejang epilepsi);
• gangguan fungsi ginjal;
• gagal hati dan penyakit hati yang parah. Pengurangan dosis metronidazol diperlukan, terutama pada pasien dengan ensefalopati hati, karena obat tersebut dapat menyebabkan peningkatan gejala;
• penggunaan simultan dengan sediaan litium. Selama terapi sendi dan 2-3 minggu setelah penghentian metronidazol, diperlukan pemantauan yang cermat terhadap kadar litium, kreatinin, dan elektrolit dalam serum;
• intoleransi galaktosa kongenital, defisiensi Lapp laktase, gangguan penyerapan glukosa-galaktosa - saat menggunakan Metronidazole Nycomed dalam bentuk tablet;
• Kehamilan trimester II dan III.

Petunjuk penggunaan Metronidazole Nycomed: metode dan dosis

Tablet berlapis film

Tablet Metronidazole Nycomed diambil secara oral tanpa mengunyah, selama atau setelah makan. Mereka juga bisa diminum di antara waktu makan, tetapi dalam kasus ini, tablet harus diminum dengan susu.

Regimen dosis yang dianjurkan sesuai dengan indikasi:

• Infeksi yang disebabkan oleh mikroorganisme anaerob: dewasa - 1 tablet Metronidazole Menyambut 500 mg 3 kali sehari, anak di atas 3 tahun - dengan kecepatan 30-50 mg / kg berat badan per hari dalam 3 dosis terbagi;
• disentri amuba akut, abses hati amuba: dewasa - 4 tablet (2000 mg) sekali sehari selama 3 hari atau 1-2 tablet (500-1000 mg) 3 kali sehari selama 5 sampai 10 hari, anak-anak dari 3 tahun - 30-50 mg / kg per hari dalam 3 dosis terbagi selama 5 hari;
• amebiasis asimtomatik: dewasa - 1 tablet 500 mg 3 kali sehari, anak di atas 3 tahun - 25–40 mg / kg per hari dalam 2-4 dosis selama 5 sampai 10 hari;
• giardiasis: dewasa - 4 tablet (2000 mg) 1 kali sehari selama 2-3 hari atau 1 tablet Metronidazole Nycomed 500 mg 2 kali sehari selama 5 sampai 7 hari, anak-anak berusia 3 tahun - 25-40 mg / kg per hari dalam 2-4 dosis selama 7 hari;
• trikomoniasis: dewasa - 1 tablet 500 mg 2 kali sehari selama 6 hari atau 4 tablet (2000 mg) sekali;
• gingivitis ulserativa: dewasa - 1 tablet 500 mg 3 kali sehari selama 3 hari;
• vaginitis nonspesifik: dewasa: 4 tablet (2000 mg) pada hari pertama dan ketiga atau 1 tablet 500 mg 2 kali sehari selama 7 hari;
• Penyakit Crohn: dewasa - 1 tablet 500 mg 2 kali sehari, anak di atas 3 tahun - 15 mg / kg per hari dalam 2 dosis;
• pencegahan infeksi anaerobik selama operasi pembedahan: dewasa - 2 tablet (1000 mg) sekali, anak-anak dari usia 3 tahun - dengan kecepatan 25 mg / kg berat badan;
• terapi pasca operasi: dewasa - 1 tablet 500 mg 3 kali sehari, anak di atas 3 tahun - 30-50 mg / kg sehari dalam 3 dosis terbagi.

Pada pasien dengan disfungsi hati yang parah karena risiko akumulasi metronidazol dan metabolitnya, dianjurkan untuk mengurangi dosis harian sebanyak tiga kali dan minum obat sekali sehari.

Pada gagal ginjal, serta pada pasien usia lanjut dan pasien yang lebih tua, pengurangan dosis Metronidazole Nycomed tidak diperlukan.

Solusi untuk infus

Pemberian obat parenteral hanya digunakan pada lesi infeksius akut dan parah atau dalam kasus di mana pemberian oral tidak mungkin dilakukan.

Larutan Metronidazol Nycomed diberikan secara intravena sebagai infus tetes dengan larutan glukosa atau larutan natrium klorida isotonik selama 20-30 menit.

Untuk orang dewasa dan anak-anak di atas 12 tahun, pemberian intravena larutan infus 100 ml (500 mg) 3 kali sehari dianjurkan. Anda bisa memulai pendahuluan dengan 200 ml (1000 mg).

Anak-anak dari usia 3 sampai 12 tahun Metronidazole Nycomed diberikan dengan kecepatan 20 mg / kg berat badan per hari dalam 3 dosis terbagi.

Efek samping

Reaksi samping yang mungkin terjadi dari sistem dan organ:

• saluran pencernaan: mual, muntah, nyeri epigastrium, glositis, diare, stomatitis, kehilangan nafsu makan, rasa logam di mulut, anoreksia, sembelit, kekeringan pada mukosa mulut, pankreatitis (bentuk reversibel), lidah dilapisi / perubahan warna lidah (karena pertumbuhan mikroflora jamur);
• sistem kekebalan: angioedema, syok anafilaksis;
• sistem saraf: sakit kepala, pusing, kejang, neuropati sensorik perifer, meningitis aseptik. Kasus reversibel perkembangan ensefalopati dan sindrom cerebellar subakut (ataksia, gangguan koordinasi dan sinergisme gerakan, disartria, tremor, nistagmus, gangguan cara berjalan), yang berlalu setelah penghentian Metronidazole Nycomed, dicatat;
• jiwa: gangguan psikotik (termasuk halusinasi, kebingungan), mudah tersinggung, insomnia, hipereksitabilitas, depresi;
• organ penglihatan: gangguan penglihatan sementara (termasuk miopia, diplopia, penurunan ketajaman penglihatan, kontur objek kabur, gangguan persepsi warna), neuritis / neuropati saraf optik;
• darah dan sistem limfatik: leukopenia, agranulositosis, trombositopenia, neutropenia;
• hati dan saluran empedu: peningkatan aktivitas enzim hati [ALT (alanine aminotransferase), AST (aspartate aminotransferase), alkaline phosphatase (alkaline phosphatase)], perkembangan hepatitis kolestatik atau campuran, kerusakan hati hepatoseluler, kadang disertai penyakit kuning. Ketika terapi kombinasi metronidazol dengan antibiotik lain, kasus disfungsi hati telah dicatat, yang membutuhkan transplantasi hati;
• kulit dan jaringan subkutan: gatal, ruam, urtikaria, kemerahan pada kulit, ruam kulit berjerawat, eritema eksudatif ganas, nekrolisis epidermal toksik;
• ginjal dan saluran kemih: noda urin dalam warna kecoklatan kemerahan (karena adanya metabolit metronidazol yang larut dalam air dalam urin), inkontinensia urin, poliuria, disuria, sistitis, kandidiasis;
• reaksi lain: kelemahan, hidung tersumbat, demam, artralgia;
• studi laboratorium: perataan gelombang T pada elektrokardiogram, perubahan parameter tes darah, seperti aktivitas AST, ALT, LDH (laktat dehidrogenase), heksokinase, kadar trigliserida (nilai parameter ini dapat dikurangi menjadi nol).

Overdosis

Jika terjadi overdosis Metronidazole Nycomed, gejala seperti mual, muntah, pusing, sakit kepala, rasa logam di mulut, dan keengganan untuk makan dapat terjadi. Dalam kasus yang jarang terjadi, kantuk, insomnia, depresi sistem saraf pusat, pewarnaan urin dalam warna gelap, oliguria mungkin terjadi. Efek ototoksik dan serangan epilepsi sangat jarang terjadi.

Karena obat penawar spesifik metronidazol tidak diketahui, terapi simptomatik dan suportif dianjurkan jika terjadi overdosis. Prosedur hemodialisis efektif untuk mengeluarkan obat dari darah, tetapi jarang diperlukan.

instruksi khusus

Selama masa pengobatan dengan Metronidazole Nycomed dan dalam waktu 3 hari setelah pembatalannya dilarang mengkonsumsi alkohol, termasuk obat-obatan yang mengandung alkohol (baik dalam bentuk oral maupun parenteral), karena metronidazol dalam hal ini dapat menyebabkan reaksi seperti disulfiram.

Dalam kasus terapi jangka panjang, perlu dilakukan tes darah klinis secara sistematis.

Selama pengobatan dengan metronidazole untuk Trichomonas urethritis pada pria dan Trichomonas vaginitis pada wanita, dianjurkan untuk tidak melakukan aktivitas seksual. Diperlukan terapi simultan wajib dari pasangan seksual. Setelah menjalani pengobatan trikomoniasis selama tiga siklus sebelum dan sesudah menstruasi, tes kontrol harus dilakukan.

Penggunaan metronidazol yang dikombinasikan dengan amoksisilin tidak dianjurkan pada pasien di bawah usia 18 tahun.

Jika gejala menetap setelah terapi giardiasis dengan Metronidazole Nycomed, setelah 3-4 minggu, tiga tes feses harus dilakukan dengan selang waktu beberapa hari, karena dalam beberapa kasus, pasien yang berhasil dirawat dapat bertahan selama beberapa minggu atau bulan karena invasi intoleransi laktosa, mirip dengan gejala giardiasis.

Jika muncul pusing, ataksia, dan kemunduran status neurologis pasien lainnya, terapi harus dihentikan.

Dalam kasus leukopenia, saat memutuskan kemungkinan kelanjutan pengobatan obat, tingkat risiko pengembangan proses infeksi harus diperhitungkan.

Saat menggunakan metronidazol, urin bisa menjadi gelap.

Metronidazole Nycomed dapat menyebabkan imobilisasi treponema dan menyebabkan uji TPI positif palsu (uji Nelson).

Pengaruh pada kemampuan mengemudi kendaraan dan mekanisme yang kompleks

Karena selama pengobatan dengan Metronidazole Nycomed, efek samping seperti pusing, gangguan penglihatan, reaksi psikotik mungkin terjadi, Anda harus menahan diri dari mengemudi dan semua aktivitas yang memerlukan reaksi motorik / mental yang cepat dan perhatian yang lebih besar.

Aplikasi selama kehamilan dan menyusui

Metronidazol melintasi penghalang plasenta. Pada trimester pertama kehamilan, penggunaan Metronidazole Nycomed dikontraindikasikan, pada trimester kedua dan ketiga, obat tersebut harus digunakan dengan hati-hati, hanya dengan izin dokter dan setelah penilaian yang cermat terhadap rasio manfaat / risiko.

Karena fakta bahwa metronidazol dapat diekskresikan ke dalam ASI, jika perlu digunakan pada wanita selama menyusui, perlu untuk memutuskan penghentian menyusui.

Penggunaan masa kecil

Metronidazole Nycomed dikontraindikasikan untuk digunakan pada anak di bawah usia 3 tahun.

Dengan gangguan fungsi ginjal

Pasien dengan insufisiensi ginjal harus diberi resep obat dengan hati-hati.

Untuk pelanggaran fungsi hati

Metronidazole Nycomed dikontraindikasikan pada pasien dengan gangguan fungsi hati jika perlu menggunakannya dalam dosis tinggi.

Dalam kasus fungsi hati yang tidak mencukupi dan penyakit hati yang parah, penurunan dosis obat diperlukan, terutama pada ensefalopati hati.

Gunakan pada orang tua

Tidak perlu menyesuaikan dosis Metronidazole Nycomed untuk pasien lanjut usia.

Interaksi obat

Penggunaan metronidazol pada saat yang sama dengan beberapa obat dapat menyebabkan perkembangan efek berikut:

• alkohol, termasuk obat-obatan yang mengandung alkohol: perkembangan reaksi seperti disulfiram (muntah, kemerahan pada kulit, demam, takikardia, dan pernapasan cepat) karena penekanan metabolisme asetaldehida oleh metronidazol;
• amiodarone: peningkatan risiko efek kardiotoksik (perpanjangan interval QT, takikardia ventrikel fusiform dua arah, henti jantung) karena melemahnya metabolisme amiodarone;
• busulfan: peningkatan konsentrasinya dalam plasma darah dan, sebagai konsekuensinya, peningkatan toksisitasnya;
• disulfiram: perkembangan berbagai gangguan neurologis. Interval antara aplikasi harus minimal 2 minggu;
• alkaloid ergot (misalnya, ergotamin): peningkatan kemungkinan pengembangan ergotisme (mual, muntah, iskemia vasospastik) karena penekanan aktivitas sitokrom P450 3A4 oleh metronidazol dan perlambatan metabolisme alkaloid ergot;
• warfarin: peningkatan efeknya dan peningkatan risiko perdarahan akibat penghambatan metabolisme warfarin oleh metronidazol. Dengan penggunaan simultan, perlu untuk mengontrol waktu protrombin (pada interval pendek) dan menyesuaikan dosis warfarin;
• karbamazepin: peningkatan konsentrasinya dalam serum darah dan peningkatan toksisitas karbamazepin sebagai akibat dari perlambatan metabolisme di bawah pengaruh metronidazol;
• persiapan litium: peningkatan kandungan litium dalam plasma darah dan risiko efek toksiknya (rasa haus yang parah, kelemahan, tremor, kebingungan) karena penurunan pembersihan litium ginjal;
• vecuronium: meningkatkan aksinya;
• tacrolimus: peningkatan konsentrasinya dalam plasma darah dan peningkatan risiko pengembangan efek toksik tacrolimus (hiperkalsemia, hiperglikemia, nefrotoksisitas) karena penekanan metabolisme dan ekskresi metronidazol;
• fenitoin: peningkatan kemungkinan efek toksik fenitoin dan penurunan konsentrasi metronidazol dalam plasma karena penghambatan metabolisme fenitoin atau peningkatan metabolisme mikrosomal metronidazol;
• fenobarbital: penurunan kandungan metronidazol dalam plasma darah akibat percepatan metabolisme di hati;
• fluorourasil: peningkatan konsentrasi serumnya dan, sebagai akibatnya, peningkatan efek toksik (muntah, stomatitis, anemia, granulositopenia, trombositopenia) karena penurunan klirens fluorourasil;
• cholestyramine: melemahnya aksi metronidazol karena penurunan penyerapannya;
• siklosporin: peningkatan isinya dalam darah di bawah pengaruh metronidazol. Jika digunakan bersama-sama, pemantauan rutin konsentrasi serum siklosporin dan kreatinin harus dilakukan;
• simetidin: peningkatan konsentrasi metronidazol dalam serum darah dan peningkatan kemungkinan timbulnya reaksi yang merugikan;
• antikoagulan tidak langsung: peningkatan aksinya, yang dapat menyebabkan peningkatan waktu protrombin;
• relaksan otot non-depolarisasi (vecuronium bromide): tidak dianjurkan untuk dikombinasikan dengan metronidazol;
• sulfonamides: peningkatan aksi antimikroba metronidazol.

Analog

Analog dari Metronidazole Nycomed adalah: Klion, Metrogyl, Metron, Metronidazole, Metronidazole-AKOS, Metronidazole-Teva, Metronidal, Trichopol, Efloran dan lain-lain.

Syarat dan ketentuan penyimpanan

Simpan pada suhu tidak melebihi 25 ° C.

Jauhkan dari jangkauan anak-anak.

Umur simpan adalah 5 tahun.

Ketentuan pengeluaran dari apotek

Disalurkan dengan resep dokter.

Ulasan tentang Metronidazole Nycomed

Review Metronidazole Nycomed masih sedikit, kebanyakan mereka menulis tentang obat serupa yang mengandung metronidazole dalam komposisinya. Memiliki efisiensi yang cukup tinggi dalam pengobatan berbagai penyakit menular, obat ini menimbulkan banyak kekhawatiran pada pasien yang memakainya karena efek samping yang serius dan seringnya reaksi ketidakcocokan dengan obat lain.

Harga Metronidazole Nycomed di apotek

Harga Metronidazole Nycomed untuk sebungkus 20 tablet rata-rata 65 rubel.

Maria Kulkes Jurnalis medis Tentang penulis

Pendidikan: Universitas Kedokteran Negeri Moskow Pertama dinamai I. M. Sechenov, spesialisasi "Pengobatan Umum".

Informasi tentang obat bersifat umum, disediakan untuk tujuan informasional saja dan tidak menggantikan instruksi resmi. Pengobatan sendiri berbahaya bagi kesehatan!